En el 38.º Congreso del Comité Europeo para el Tratamiento y la Investigación de la Esclerosis Múltiple (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, ECTRIMS), donde se presentaron 1700 resúmenes, 9000 participantes procedentes de 100 países pudieron descubrir los últimos avances en investigación y tratamiento.
A continuación, el profesor Patrick Vermersch (Universidad de Lille [University of Lille], Francia) comenta los aspectos más destacados del evento, que se celebró en Ámsterdam (Países Bajos) del 26 al 28 de octubre de 2022. Para obtener más información sobre el ECTRIMS 2022, consulte la cobertura diaria del evento ofrecida por Neurodiem.
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SRA: ¿tratarlo o no tratarlo?
Uno de los eventos más interesantes del ECTRIMS 2022 fue el “debate candente” sobre el síndrome radiológico aislado (SRA), que fue también el tema abordado en nuevas e importantes investigaciones que se presentaron en el congreso, como los últimos resultados del ensayo ARISE.
El debate se centró en la siguiente afirmación: “La EM presintomática o el SRA deben ser objeto de un control y un tratamiento activos”. En su defensa del “Sí”, la profesora Christine Lebrun-Frenay (Niza, Francia) puso de relieve el riesgo de sufrir EM después del SRA y el posible riesgo de padecer discapacidad grave en el futuro.
Nos recordó los factores de riesgo de evolución a EM: edad <37 años, presencia de bandas oligoclonales, lesiones en T2 en la fosa posterior o lesiones en la médula espinal, y presencia de lesiones realzadas con gadolinio en las RM. La presencia de 3 o más de estos factores de riesgo se asocia con un riesgo muy alto de transformación a EM.
La profesora Lebrun-Frenay afirmó que, con independencia de los resultados obtenidos en ensayos importantes sobre el SRA (como ARISE y TERIS), los pacientes que presentan varios factores de riesgo deben ser objeto de un control y un tratamiento activos.
En su defensa del “No”, la Dra. Ide Smets (Róterdam, Países Bajos) se mostró de acuerdo en que todos los pacientes con EM deben someterse a tratamiento lo antes posible. Destacó que, en el contexto de las lesiones en RM, la precisión diagnóstica es importante. La Dra. Smets también señaló las oportunidades/beneficios de no saber que alrededor del 50 % de los pacientes con SRA no evolucionarán a EM definitiva en 10 años, las magnitudes moderadas del efecto de los tratamientos modificadores de la enfermedad (TME) y la rentabilidad de destinar parte de los presupuestos sanitarios al SRA.
En otro evento del ECTRIMS 2022, Lim y sus colaboradores (Toronto, Canadá) presentaron los resultados de su estudio prospectivo de pacientes con SRA, en el que se investigaron posibles factores pronósticos útiles en el desarrollo de la EM.
En una cohorte de 36 pacientes con SRA, analizaron dos posibles factores de riesgo adicionales en la RMN basal: lesiones de borde paramagnético (paramagnetic rim lesions, PRL) de la sustancia blanca y lesiones con signo de la vena central (LSVC).
El estudio (véase el cuadro) incluyó un análisis multivariante que permite suponer que los pacientes con un mayor número de PRL presentan un mayor riesgo de EM.
SRA: ¿pueden las PRL ayudar a predecir el desarrollo de EM? |
Estudio prospectivo de 36 pacientes con SRA (mediana de edad de 43 años, 70 % de mujeres), mediana de la duración del seguimiento de 6,3 años:
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Los investigadores indicaron que las PRL pueden tener utilidad pronóstica para identificar a las personas con SRA que presentan un alto riesgo de desarrollar EM.
Por último, el SRA representa la fase preclínica de la EM que se puede detectar de forma más precoz, y sabemos que el tratamiento muy temprano se asocia con un menor riesgo de progresión de la enfermedad. Sin embargo, aún no se habían confirmado los beneficios de los TME en esta fase temprana.
Pero eso ha cambiado: en ARISE, un ensayo multicéntrico, con doble enmascaramiento y controlado con placebo realizado en pacientes con SRA, se compararon los efectos de la administración de 240 mg de dimetilfumarato (DMF) dos veces al día frente a un placebo durante 96 semanas. El criterio de valoración principal fue el tiempo transcurrido hasta los primeros síntomas clínicos indicativos de un evento desmielinizante del SNC.
Con respecto al placebo, el tratamiento con DMF dio lugar a una reducción de más del 80 % del riesgo de desarrollar un primer evento clínico. El DMF también redujo de forma significativa el riesgo de lesiones en T2 nuevas o en crecimiento en comparación con el placebo. No se detectó ninguna señal nueva relacionada con la seguridad del DMF (véase el cuadro).
Ensayo ARISE: últimos resultados presentados en el ECTRIMS 2022 |
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Así, se ha demostrado por primera vez que un TME presenta importantes beneficios en la fase temprana de una enfermedad desmielinizante del SNC.
El control temprano del proceso de la enfermedad es un requisito previo para optimizar las respuestas, y, de acuerdo con los resultados del ensayo ARISE, es necesario aplicar un tratamiento activo para los pacientes con SRA, al menos en aquellos casos que presentan varios factores de riesgo.
“De acuerdo con los resultados del ensayo ARISE, es necesario aplicar un tratamiento activo para los pacientes con SRA, al menos en aquellos casos que presentan varios factores de riesgo”
Prof. Patrick Vermersch
Biomarcadores: nuevos y antiguos
Encontrar nuevos biomarcadores es una cuestión urgente. Está claro que la RM resulta fundamental para el diagnóstico, y puede utilizarse para el control sistemático de los pacientes y como parte de la evaluación terapéutica. Sin embargo, los datos que proporciona la RM hacen referencia sobre todo a las lesiones relacionadas con la inflamación focal, y ofrecen una representación deficiente de la inflamación compartimentalizada y el componente neurodegenerativo.
Ahora es posible visualizar un componente de la inflamación compartimentalizada, descrito en forma de PRL, mediante el uso de algunas secuencias como imágenes de susceptibilidad paramagnética. Estas PRL están relacionadas con la actividad de la microglía, y en la actualidad se las considera crónicamente activas.
Colombi y sus colaboradores (Verona, Italia) presentaron un excelente estudio. El grupo pretendía establecer una correlación entre las proteínas del LCR de 85 pacientes con EM remitente-recurrente, evaluadas en el momento del diagnóstico, y la presencia y el número de PRL en la RM.
Descubrieron que 4 marcadores estaban muy correlacionados con la presencia de al menos 3 PRL:
- CCL13, implicado en el quimiotactismo de los monocitos y en la fibrosis
- IL12p70, que estimula el perfil de TH1 y la liberación de NO y FNT-α
- MIF, relacionado con la persistencia de las células innatas en las lesiones
- CX3CL1, un regulador clave de los microgliocitos que favorece la atracción de los linfocitos T CD4+ y los linfocitos citolíticos naturales en las lesiones
Estos resultados destacan el papel de la inmunidad innata y, sobre todo, de la microglía en las lesiones activas crónicas, que son impulsores muy importantes de la progresión de la discapacidad.
“Estos resultados ponen destacan el papel de la inmunidad innata y, sobre todo, de la microglía en las lesiones activas crónicas”
Prof. Patrick Vermersch
La cadena ligera de los neurofilamentos (NfL) es un biomarcador bien conocido de la actividad de la EM. Un nuevo e importante análisis realizado por Abdelhak y colaboradores (San Francisco, EE. UU.), y cuyos resultados se publicaron en el ECTRIMS, da a entender que los picos de NfL en suero se producen aproximadamente 1 año antes de la aparición de los signos clínicos de empeoramiento de la EM, pero que solo son detectables en el grupo de pacientes con evidencias de actividad inflamatoria focal, ya sean clínicas o por imágenes.
Los investigadores afirmaron: “Nuestros datos indican que la asociación existente entre los niveles de NfL y el empeoramiento de la EDSS [Expanded Disability Status Scale (escala ampliada del estado de discapacidad)] es más notable en el contexto de los eventos asociados a las recidivas.
“Es necesario explorar otros biomarcadores que cuantifiquen con una mayor sensibilidad la progresión asociada con la actividad de las recidivas (progression associated with relapse activity, PIRA)”.
Así, existe cierto escepticismo sobre el papel preciso de NfL en el control de la progresión de la discapacidad. Por contra, la proteína ácida fibrilar glial (glial fibrillary acidic protein, GFAP) sérica se percibe ahora como un biomarcador más prometedor en relación con la progresión de la discapacidad. En una cohorte prospectiva, Meier y sus colaboradores (Basilea, Suiza) analizaron 3 grupos de pacientes: uno muy estable, otro con una progresión rápida y grave en la EDSS y el último con diferentes pacientes, algunos con al menos una recidiva o actividad en RM recientes y otros sin actividad clínica y en RM en los últimos 12 meses.
“Según parece, estos dos biomarcadores [NfL y GFAP] pueden proporcionar información complementaria”
Prof. Patrick Vermersch
Descubrieron que los niveles de NfL estaban asociados con la actividad inflamatoria y que los niveles de GFAP estaban más estrechamente ligados a la progresión en la EDSS.
Cabe destacar que los niveles iniciales de NfL y GFAP se correlacionaron con la atrofia de la sustancia blanca y la atrofia de la sustancia gris, respectivamente. Según parece, estos dos biomarcadores pueden proporcionar información complementaria. Sin embargo, aún hay que determinar cuál será su uso en la práctica habitual.
Se están incorporando otros biomarcadores, como serpine3 y quitinasa 3L1, cuyos niveles aumentan de forma importante en el LCR de los pacientes con EM primaria progresiva (Fissolo y colaboradores; Barcelona, España). La historia no ha terminado…
Tratamientos para la EM
La EM puede resultar muy perjudicial para el cerebro en desarrollo, por lo que el control temprano de la enfermedad en la población pediátrica es una prioridad importante. En el estudio PARADIGMS, el fingolimod mostró una eficacia superior a la del interferón (IFN) β-1a en su fase principal inicial de 2 años, y en el ECTRIMS, Deiva y sus colaboradores (París, Francia) presentaron los resultados de la ampliación a largo plazo en curso.
En el nuevo análisis, evaluaron la eficacia y la seguridad a largo plazo del fingolimod en pacientes tratados durante un máximo de 6 años en la fase principal o la fase de ampliación. El equipo de investigación indicó que, en los pacientes que recibieron fingolimod desde el inicio del estudio, la tasa anualizada de brotes (TAB) se mantuvo muy baja (0,11).
Los pacientes que recibieron IFN β-1a en la parte principal lograron una reducción significativa de la TAB después de cambiar a fingolimod en la fase de ampliación (de 0,61 a 0,22). Los datos obtenidos mediante RM corroboraron estos resultados, y no se detectaron nuevas señales de seguridad.
“El control temprano de la enfermedad en la población infantil es una prioridad importante”
Prof. Patrick Vermersch
Para la mayoría de los especialistas en EM, el fingolimod es en estos momentos el tratamiento habitual en la población infantil. Actualmente no existe un consenso sobre la posición del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TACMH) en el algoritmo terapéutico para adultos con EM. Con el fin de arrojar luz sobre el tema, Mavromati y sus colaboradores (Estocolmo, Suecia) publicaron los resultados de un estudio retrospectivo realizado en 39 pacientes con EM remitente-recurrente que se sometieron a TACMH en el Instituto Karolinska (Karolinska Institute).
La mediana de edad de los pacientes fue de 36 años (intervalo de 21 a 52 años). El todos los casos, el uso anterior de TME, aplicado durante una media de 5 años, había resultado un fracaso. La mediana del periodo de seguimiento del estudio fue de 6,4 años.
El tiempo medio de hospitalización para el TACMH fue de 25 días, durante los cuales la mayoría de los pacientes experimentaron fiebre neutropénica (tratada con éxito con antibióticos) y el 26 % presentaron reactivación transitoria del herpesvirus. Cuatro pacientes desarrollaron autoinmunidades secundarias.
Los investigadores también notificaron que:
- En total, un 50 % de los pacientes presentaron una mejora en la puntuación de la EDSS en la primera visita 1 año después del TACMH, mientras que el 45 % se mantuvieron estables
- En total, el 67 % de los pacientes no presentaban evidencias de actividad de la enfermedad (no evidence of disease activity, NEDA) en el momento de la última visita tras una mediana del periodo de seguimiento de 6,4 años
Mancardi y sus colaboradores (Génova, Italia) presentaron resultados positivos similares, lo que indica que el TACMH es más eficaz que otros TME a la hora de prevenir la progresión de la discapacidad tras una mediana de seguimiento de 5 años.
Estos estudios proporcionan evidencias de que el TACMH es un tratamiento eficaz para detener la progresión de la enfermedad en la EM remitente-recurrente. Sin embargo, un estudio de Kalincik y colaboradores (Melbourne, Australia) resta algo de valor a estas conclusiones.
Tal y como se esperaba, el TACMH se mostró muy eficaz en la reducción de la tasa de brotes (TB) y el riesgo de progresión de la discapacidad. Tras comparar el TACMH con el fingolimod, el natalizumab (NTZ) y el ocrelizumab (OCRE) después de 2 y 5 años, los investigadores notificaron que el TACMH fue superior al fingolimod para la TB, pero los resultados no fueron significativos en el caso de la progresión de la discapacidad (p = 0,09).
Una vez más, la TB fue más baja con el TACMH que con el NTZ, sin que hubiese diferencias para el riesgo de progresión de la discapacidad, mientras que el TACMH no se mostró superior al OCRE ni en la TB ni en la progresión de la discapacidad.
“Necesitamos establecer comparaciones más directas y prospectivas para validar este cohete en tres fases”
Prof. Patrick Vermersch
El mismo equipo comparó el TACMH con otros tratamientos mediante un análisis independiente. En dicho estudio no se obtuvieron evidencias de superioridad del TACMH en la reducción del riesgo de recidivas o empeoramiento de la discapacidad en comparación con el alemtuzumab, la cladribina y la mitoxantrona. El estudio se vio limitado por el pequeño tamaño de la población emparejada y la corta duración del seguimiento del tratamiento. Entre los 159 pacientes tratados con TACMH se produjo una muerte.
En la era de los nuevos tratamientos de alta eficacia, la posición del TACMH en el algoritmo de tratamiento sigue sin estar clara.
Para concluir con la exposición de estos aspectos destacados, en una sesión de temas de actualidad hubo debates interesantes sobre cómo “darle la vuelta a la pirámide”, una visión ahora consensuada en los pacientes con factores pronósticos negativos.
Uno de los planteamientos es el uso de 3 clases de fármacos, en lugar de 2 como se mencionaba habitualmente: el grupo de eficacia de baja a moderada; el grupo de alta eficacia, con los moduladores de S1P y la cladribina; y el grupo de muy alta eficacia, con el natalizumab y los anticuerpos monoclonales anti-CD20. Sin embargo, necesitamos establecer comparaciones más directas y prospectivas para validar este cohete en tres fases.
Para obtener más información sobre las nuevas investigaciones presentadas en el ECTRIMS 2022, consulte los informes diarios del evento en el sitio web de Neurodiem.